指南制定背景

• 阑尾肿瘤罕见，前瞻性和随机研究少，管理数据质量低，缺乏标准治疗方案
• 2018年成立芝加哥多学科共识工作组，制定腹膜恶性肿瘤（包括阑尾肿瘤）的共识建议
• 本次更新针对局限性阑尾黏液性肿瘤（AMNs）和局限性阑尾腺癌患者的临床管理建议，结合快速系统评价的最新证据
• 阑尾肿瘤治疗缺乏高质量临床数据，多借鉴结直肠癌治疗方法但缺乏验证，治疗存在争议且差异大
• 进行全国性共识更新以规范阑尾恶性肿瘤最佳管理实践

概念概述与2018年芝加哥共识对比

• 各路径推荐更全面的多学科初始评估
• 简化路径以强调首选治疗方案
• 统一各路径的监测建议
• 制定全身化疗表格描述全身治疗趋势
• 移除病理定义的局限性路径中的腹膜疾病，重新组织为统一治疗路径

方法

共识小组结构

• 阑尾肿瘤工作组含14名多学科专家和1名医师科学家，代表8个国家综合癌症网络中心和3个其他机构
• 两名核心成员协调和修订路径，16名学员进行快速综述
• 两名指导委员会核心成员协调和修订路径
• 16名学员进行快速回顾

改良德尔菲法

• 阑尾肿瘤工作组和联盟领导层审查原芝加哥共识指南，使其与上次共识以来的证据保持一致
• 通过两轮改良德尔菲共识修订建议，使用李克特五级量表征求对每条建议的同意程度，设定75%的纳入阈值，90%以上考虑修订以提高一致性
• 通过两轮修改德尔菲共识修订建议，使用Qualtrics调查收集对每个建议的同意程度，设定75%阈值纳入指南，90%以上共识考虑修订以提高一致性

文献快速综述

• 对PubMed索引的Medline文献进行三个关键领域的快速系统综述，搜索期至2023年8月
• 主要审查问题：中度至低分化阑尾腺癌患者行细胞减灭术时，哪些全身治疗顺序和方案与更好的生存和安全结果相关
• 采用纽卡斯尔-渥太华框架进行质量分析，摘要和全文筛选重复进行，提取和质量分析单独进行并二次验证
• 对Pubmed索引的Medline文献进行三个关键领域的快速系统评价，搜索期至2023年8月，搜索策略和研究方案在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册
• 关键问题1：中度至低分化阑尾腺癌患者接受细胞减灭术时，哪种全身治疗顺序和方案与更好的生存和安全结局相关（新辅助、围手术期、单纯辅助）
• 其他两个关键问题在阑尾肿瘤指南第2部分与腹膜疾病路径一起讨论
• 按照联盟审查方法进行审查和数据提取，因无符合条件的随机试验，使用纽卡斯尔-渥太华框架进行质量分析，摘要和全文筛选重复进行，提取和质量分析单独进行并二次验证
• 全身化疗表格由阑尾肿瘤工作组合作起草，在德尔菲第二轮共识调查时征求联盟小组反馈

结果

路径

• 138名专家参与第一轮投票，133人（96%）参与第二轮
• 路径分为十一个主要模块，两轮德尔菲法后总结各模块
• 138名专家对AMNs和阑尾腺癌的临床路径进行投票，133人（96%）参与第二轮
• 小组包括96名（70%）外科肿瘤学家、20名（14%）医学肿瘤学家、15名（11%）病理学家和7名（5%）其他学科专家及患者倡导者
• 路径分为11个主要模块，两轮德尔菲法后总结各模块，支持文献酌情纳入，同意表格见补充材料

快速综述

• 共筛选1179篇摘要，247篇纳入全文审查，34篇纳入综述
• 涉及术前或新辅助化疗、术后或辅助化疗等不同治疗情况，分析生存和不良事件等结果
• 共筛选1179篇摘要，247篇纳入全文审查，34篇入选，报告接受细胞减灭术和全身化疗的中度和低分化阑尾起源腹膜转移患者的结局
• 排除情况在PRISMA流程图量化，补充材料进一步描述
• 结局包括总生存期、无病生存期和不良事件
• 17项研究报告术前或新辅助化疗，5项报告术后或辅助化疗，10项报告两者，2项报告其他或未指定方案
• 这些研究定性分析，应用于阑尾腺癌路径的模块3和6，质量评估数据见补充材料

术语与定义

• OM和OS
• PFS：无进展生存期
• RFS：无复发生存期
• DFS：无病生存期
• NR：未报告
• CRS：细胞减灭术
• IPCT：腹腔内化疗
• SC：全身化疗
• pSC：既往全身化疗
• NACT：新辅助或术前化疗
• ACT：辅助或术后化疗
• DPAM：弥漫性腹膜腺瘤病
• PMCA：腹膜黏液性癌
• MACA：阑尾黏液腺癌
• -S：印戒细胞成分
• PMCA-A：具有类癌特征的PMCA
• MCP-L/H：腹膜黏液癌-低级别和-高级别
• HGMCP：高级别腹膜黏液癌

全身治疗原则

细胞毒性化疗现状

• 阑尾癌生物学与结直肠癌不同，但目前治疗受阑尾肿瘤少量研究和结直肠癌大型试验影响
• 低级别病变可能对全身化疗耐药，影响先前研究结果和结论适用性
• 阑尾肿瘤全身化疗的作用、方案和时机是关键问题，受阑尾肿瘤少量小型前瞻性或回顾性研究和结直肠癌大型试验影响
• 低级别病变可能对全身化疗耐药，影响先前研究结果和结论适用性
• 表1总结阑尾恶性肿瘤细胞毒性化疗的当前实践状态

局限性阑尾肿瘤的细胞毒性化疗

• WHO 1级原发性病变（低级别阑尾黏液性病变或高分化腺癌），不推荐使用基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗
• 原发性腺癌无腹膜累及但有高危特征，专家共识倾向先行切除并考虑辅助化疗
• 高危特征包括T4肿瘤大小、侵犯相邻结构、淋巴结收获不足、肿瘤穿孔、淋巴结受累、印戒细胞、低分化或非黏液性组织学等
• 局限性阑尾肿瘤包括WHO 1级原发肿瘤（低级别阑尾黏液性病变或高分化腺癌），高级别AMNs可能类似治疗
• 现有研究表明该人群使用基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗无益处，不推荐
• 原发灶为有高危特征但无腹膜受累的腺癌时，专家共识首选直接切除并考虑辅助化疗
• 高危特征大多从结直肠癌文献推断，未在阑尾队列验证，包括T4肿瘤大小、侵犯相邻结构、淋巴结收获不足和肿瘤穿孔；在阑尾恶性肿瘤验证的高危特征包括淋巴结受累、印戒细胞和低分化或非黏液性组织学类型
• 有限观察证据显示辅助化疗对淋巴结阳性、高级别和/或特定特征患者有益

系统化疗

无腹膜转移的肿瘤

• 低级别或高级别阑尾黏液性肿瘤：目前无证据支持全身治疗
• 低级别/高分化阑尾腺癌：目前无证据支持全身治疗
• 有淋巴结受累或高危特征的阑尾腺癌
  • 新辅助/转化治疗：不推荐
  • 辅助治疗：考虑FOLFOX双药化疗；FOLFOXIRI或FOLFIRINOX三药化疗

有腹膜转移的肿瘤

• 低级别阑尾肿瘤伴可切除的低级别腹膜受累：目前无证据支持全身治疗
• 低级别阑尾肿瘤伴不可切除的低级别腹膜受累：有限证据支持全身治疗有生存获益，可在试验或姑息治疗途径中使用
• 有可切除的低级别腹膜受累，且有淋巴结受累或高危特征的阑尾腺癌
  • 新辅助/转化治疗：不推荐
  • 辅助治疗：考虑FOLFOX双药化疗；FOLFOXIRI或FOLFIRINOX三药化疗
• 有不可切除的低级别腹膜受累，且有淋巴结受累或高危特征的阑尾腺癌
  • 围手术期：考虑±抗VEGF；FOLFOXIRI或FOLFIRINOX三药化疗±抗VEGF
  • 非手术或术后疾病控制：考虑FOLFOX双药化疗；FOLFOXIRI或FOLFIRINOX三药化疗；细胞减灭术后有残留疾病，考虑抗VEGF药物
• 有高级别腹膜受累的可切除或不可切除阑尾肿瘤
  • 新辅助治疗/转化治疗：FOLFOX或FOLFIRI双药化疗±抗VEGF；FOLFOXIRI或FOLFIRINOX三药化疗±抗VEGF

细胞毒性化疗

无腹膜转移的可切除阑尾肿瘤

• 目前无研究全面评估新辅助治疗作用，专家共识不支持，因其会延迟根治性切除

有腹膜转移的肿瘤

• 病理分级决定化疗作用
  • 原发肿瘤和腹膜病变均为低级别：通常不推荐细胞毒性治疗，可切除时行根治性切除，不可切除时考虑姑息减瘤，细胞毒性全身治疗可用于临床试验或症状控制
  • 腹膜病变低级别但原发肿瘤有高危特征：考虑辅助化疗
  • 腹膜病变高级别：原发肿瘤分级不影响治疗，全身化疗有一定疾病缓解作用，部分患者可转为可切除，但对总体生存、无复发生存或无进展生存影响不明确，细胞减灭术后总体和无病生存仍较差，术后治疗生存获益有争议

细胞毒性化疗对腹膜疾病的作用

• 低级别腹膜疾病：若原发肿瘤和腹膜病变均为低级别，通常不推荐细胞毒性治疗；可切除时行根治性切除；不可切除时考虑姑息性减瘤；细胞毒性全身治疗可用于临床试验或症状控制，但无证据支持改善疾病控制或生存
• 高级别腹膜疾病：原发肿瘤分级不影响治疗，以腹膜病理指导治疗；部分研究显示全身化疗有一定疾病反应，部分不可切除疾病患者可转为可细胞减灭术；一些观察性研究支持术前化疗有一定疾病控制或反应及提高生存率，但可能不转化为全队列的总生存、无复发生存或无进展生存；即使行根治性细胞减灭术，总生存和无病生存仍较差；部分研究显示术后治疗有生存获益，但数据存在冲突

细胞毒性化疗方案

• 常用静脉5-FU为基础，或口服卡培他滨，有双药、三药方案，无法耐受时用单药方案，三药方案毒性高，需谨慎选择患者
• 与手术结合的治疗方案通常持续3-6个月，无法手术时可长期使用，每3个月重新评估
• 常用方案：基于静脉注射5-FU，或口服卡培他滨；双联方案（联合奥沙利铂或伊立替康）或三联方案（两者都有）；不耐受者可用单药方案
• 方案选择：目前无明确证据表明哪种方案效果更好，三联方案毒性更高，需谨慎选择患者
• 治疗时长：与手术结合的治疗方案通常持续3-6个月；无法手术时，可作为长期管理策略
• 重新评估：每3个月评估疾病生物学或尝试转为可切除疾病

阑尾肿瘤遗传学及靶向和分子治疗

常见突变

• KRAS（>70%）、GNAS（50-70%）、TP53（高达40%）和APC（高达20%），与结直肠癌突变频率不同
• 高微卫星不稳定和错配修复缺陷相对少见（6%）
• KRAS（>70%）
• GNAS（50-70%）
• TP53（高达40%）
• APC（高达20%）
• 微卫星高度不稳定和错配修复缺陷相对少见（6%）

检测建议

• 转移性疾病患者应进行下一代测序进行分子谱分析
• 考虑体细胞和肿瘤基因检测，但阑尾黏液性肿瘤证据有限
• 考虑进行种系变异检测，结合家族癌症病史

靶向治疗

• 抗VEGF药物：如贝伐珠单抗，可用于大多数考虑全身治疗的情况，尤其是未切除或不完全切除的情况，但有肠梗阻、穿孔、出血或动脉血栓形成风险的患者避免使用
• 抗EGFR药物：在阑尾癌中生存获益不明确，RAS突变患者使用可能导致更差生存
• 其他：BRAF V600E突变肿瘤可用抗EGFR和抗BRAF联合治疗；错配修复缺陷和微卫星高度不稳定病变可用抗PD1或抗PD1和抗CTLA4联合治疗

基因对细胞毒性方案的影响

• GNAS突变为主的疾病对化疗反应可能性低
• RAS突变为主的疾病约50%患者可能有反应
• RAS野生型癌症可能优先使用含伊立替康的方案

区域化疗方案

腹腔内化疗

• 建议对有腹膜受累的阑尾肿瘤在最佳细胞减灭术时考虑腹腔内化疗
• 常用药物：丝裂霉素C（MMC）、奥沙利铂
• 其他药物：伊立替康、顺铂、阿霉素单独或联合MMC或奥沙利铂的方案有研究，但数据不一，含顺铂方案结果不一，伊立替康效果较差
• 腹膜受累的阑尾肿瘤，腹腔化疗联合最佳细胞减灭术可能有生存获益
• 常用药物：丝裂霉素C、奥沙利铂，含顺铂方案数据不一，含伊立替康方案效果较差

加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）

• 常用药物：奥沙利铂，其次是顺铂和阿霉素
• 建议：仅在临床试验中使用
• 加压腹腔气溶胶化疗目前仅推荐临床试验

早期术后腹腔内化疗（EPIC）

• 常用药物：5-FU
• 研究：ICARUS试验等正在进行以评估其在阑尾癌中的作用
• 早期术后腹腔化疗常用5-FU，相关试验正在进行

上皮性阑尾黏液性肿瘤共识更新

初始评估

• 详细病史和体格检查、肿瘤标志物（CEA、CA125、CA19-9，可考虑CRP）、腹盆腔断层成像、结肠镜检查，多学科会诊，组织样本由专家病理医生审查，评估患者支持需求，非手术诊断后行手术探查（多为诊断性腹腔镜）
• 详细病史和体格检查
• 肿瘤标志物：癌胚抗原、癌抗原125、癌抗原19-9，考虑CRP
• 腹盆腔横断面成像
• 结肠镜检查排除同步病变
• 多学科肿瘤委员会讨论
• 专家病理学家审查组织样本
• 评估患者支持需求
• 非手术诊断时，行诊断性腹腔镜检查，有可疑腹膜病变时取活检

手术及后续处理

• 无肉眼可见腹膜播散或阑尾外黏液：单纯阑尾切除至切缘阴性
• 最终手术切缘阴性
  • 无穿孔、阑尾外黏液或肿瘤细胞：可选择性监测
  • 有微小穿孔、阑尾外黏液或肿瘤细胞局限于阑尾表面：按监测方案监测
• 最终手术切缘阳性：再次切除至切缘阴性，可考虑保守切除，定期监测，高危患者可观察
• 手术探查有肉眼可见腹膜播散或阑尾外黏液：活检确诊，明确疾病分级指导治疗
• 阑尾外疾病局限于局部无细胞黏液且完全切除：无需进一步手术，定期监测
• 阑尾外疾病局限于右下腹无细胞黏液且有残留：评估细胞减灭术联合或不联合腹腔化疗
• 阑尾外无细胞黏液广泛播散或有细胞黏液：参考腹膜疾病路径
• 监测期间有复发或进展疾病：进入腹膜疾病路径
• 无肉眼可见腹膜扩散：单纯阑尾切除术至切缘阴性
• 切缘阴性且无穿孔、阑尾外黏液或肿瘤细胞：可选择性监测
• 切缘阴性但有微小穿孔或阑尾外黏液或肿瘤细胞：按监测方案监测
• 切缘阳性：再次切除至切缘阴性，定期监测；高手术风险患者可考虑观察
• 有肉眼可见腹膜扩散：活检确诊并明确疾病分级
• 阑尾外疾病局限于局部无细胞黏液且完全切除：无需进一步手术，定期监测
• 阑尾外疾病局限于右下腹无细胞黏液且有残留：评估细胞减灭术±腹腔内化疗
• 阑尾外无细胞黏液广泛播散或有细胞黏液：参考腹膜疾病路径
• 监测期间复发或进展：进入腹膜疾病路径

监测方案

• 定期病史和体格检查、影像学检查（CT或MRI）、肿瘤标志物（CEA及初始升高的标志物），每6-12个月监测5-10年，高危患者加强监测，部分情况可考虑二次腹腔镜检查，不常规推荐循环肿瘤DNA监测
• 定期病史和体格检查、影像学检查和肿瘤标志物检查
• 推荐CT或MRI，根据机构情况选择
• 肿瘤标志物包括癌胚抗原及初始评估或治疗中升高的标志物
• 监测频率：每6-12个月，持续5-10年；高级别病变和腹膜受累需更密集监测
• 高风险病理特征可考虑二次腹腔镜检查，但大多数患者不建议
• 无明确循环肿瘤DNA监测指征

阑尾腺癌共识结果及更新

初始评估和管理

• 同阑尾黏液性肿瘤路径，考虑胚系检测和综合肿瘤分析
• 与AMN路径相似
• 考虑种系检测结合家族癌症病史
• 考虑全面肿瘤谱分析以确定潜在分子靶点
• 高分级或印戒细胞病理患者可考虑循环肿瘤DNA检测

手术决策

• 大多数阑尾腺癌患者行右半结肠切除加肿瘤性淋巴结清扫，高分化黏液腺癌局限于阑尾且切缘阴性、无远处疾病风险时可观察
• 大多数适合手术的患者行右半结肠切除加肿瘤淋巴结清扫术
• 例外：局限于阑尾、切缘阴性且无远处疾病的高分化黏液腺癌

化疗决策

• Ⅲ期或有高危特征的Ⅱ期患者：术后考虑辅助全身化疗，疗程3-6个月，后续监测
• Ⅰ期和无高危特征的Ⅱ期患者：术后监测，不支持化疗
• 初始诊断或手术切除发现复发性疾病：参考阑尾肿瘤腹膜疾病路径
• Ⅲ期或有高危特征的Ⅱ期患者：术后考虑辅助全身化疗
• 无高危特征的Ⅰ期和Ⅱ期患者：术后监测，不支持全身化疗
• 初始诊断或手术中发现复发疾病：遵循阑尾肿瘤腹膜疾病路径

远处转移处理

• 诊断时有腹膜外转移：预后差，多不适合根治性手术，可考虑全身化疗、临床试验或最佳支持治疗，多学科治疗，必要时手术缓解症状，根据反应重新评估
• 诊断时有腹膜外转移：预后差，不太可能行根治性手术；可考虑全身化疗、临床试验或最佳支持治疗；多学科肿瘤治疗，包括姑息治疗咨询；根据治疗反应重新评估减瘤或细胞减灭术

监测方案

• 每3-6个月监测2-4年，之后每年监测5-10年，可考虑二次腹腔镜检查和循环肿瘤DNA检测
• 监测频率：前2-4年每3-6个月一次，之后每年一次，持续5-10年
• 考虑二次腹腔镜检查和循环肿瘤DNA检测（高分级或印戒细胞阳性病理患者）

讨论

共识优点

• 统一多学科建议和病理分级系统，更新局限性疾病建议
• 多学科团队两轮审查达成共识
• 统一不同癌症护理学科的建议和病理分级系统
• 明确局部疾病治疗建议，如LAMN切缘切除和化疗建议

局限性

• 多数文献为回顾性和观察性研究，腹腔化疗作用有争议
• 大多数文献为回顾性和观察性研究
• 腹腔内化疗作用存在争议，未给出明确建议

与其他国际指南比较

美国结直肠外科医师学会（2019）

• 以外科医生为中心，右半结肠切除无例外情况，全身化疗建议有限
• 以外科医生为中心
• 右半结肠切除术无例外情况
• 全身化疗建议有限

国际腹膜表面肿瘤学组（2021）

• 更适用于欧洲实践，依赖PSOGI术语和病理分类系统，不推荐CRP检测和基因检测，手术建议更具体，诊断性腹腔镜推荐不强，对低级别肿瘤和高级别AMN手术建议不同，全身化疗建议类似
• 更适用于欧洲实践环境
• 手术建议更具体，但诊断性腹腔镜检查推荐不强
• 对高级别AMN建议右半结肠切除术，与本共识不同
• 全身化疗建议类似，但未区分术前和术后时机

意大利外科肿瘤学会腹膜恶性肿瘤肿瘤团队

• 与PSOGI建议重叠多，考虑高等级AMN右半结肠切除，LAMN切缘受累时行盲肠或回盲部切除，穿孔时考虑CRS/HIPEC
• 与PSOGI建议重叠
• 对LAMN切缘受累建议回盲部或回肠结肠切除术
• 穿孔即考虑CRS/HIPEC，与本共识不同

患者视角

• 倡导组织作用
  • 为患者和家属提供直接资源
  • 参与研究倡议并指导临床实践
• 患者面临问题
  • 确诊后感到被遗弃且无治疗选择
  • 治疗对身心健康有长期影响且准备不足
• 缓解感受的关键
  • 强大社区支持
  • 多学科综合支持网络
• 倡导组织作用
  • 直接为患者和家属提供资源
  • 参与研究倡议和指导临床实践
• 患者面临问题
  • 确诊罕见恶性肿瘤后感到被遗弃和无助
  • 治疗对身心健康有持久影响，患者和家属准备不足
• 支持网络重要性
  • 强大社区缓解患者感受
  • 多学科共识促进综合支持网络
• 治疗决策重点
  • 生活质量和生存是治疗方式决策关键
  • 术后监测决策不明确
• 资源与支持
  • 设计良好的在线资源是关键
  • 临床试验提供方向和希望
  • 患者和护理人员面临地理和保险限制
  • 患者声音应融入研究和学术

未来研究范围与局限性

• 全身化疗研究
  • 持续研究需求
  • 前瞻性试验设计
• 多机构研究
  • 验证和完善建议
• 生活质量结局探索
  • 罕见病支持不足
• 全身化疗研究
  • 结果不佳，需持续研究
  • 需前瞻性试验确定最佳治疗顺序和方式
• 随机试验应用
  • 多数随机试验方案难用于该患者群体
  • 交叉设计有前景
• 多机构研究需求
  • 多机构前瞻性研究验证和完善建议
• 生活质量研究
  • 需探索阑尾肿瘤患者生活质量结果

结论

• 共识小组构成
  • 多学科专家
• 治疗方式
  • 手术切除为一线治疗
  • 高风险病理考虑全身化疗
• 监测建议
  • 所有患者定期监测
  • 部分低风险患者除外
• 共识小组构成
  • 多学科专家，包括肿瘤内科医生、外科肿瘤医生等
• 治疗建议
  • 无腹膜受累时，手术切除是主要初始治疗方式
  • 高危病理考虑全身化疗
  • 除低级别、低风险LAMNs完全切除且无额外风险因素外，所有患者定期监测

指南概述

• 背景
  • 阑尾肿瘤异质性
  • 高质量临床数据有限
  • 治疗争议与实践差异
• 方法
  • 更新德尔菲共识
  • 系统评价支持证据
  • 专家总结关键概念
• 结果
  • 支持文献类型
  • 共识途径生成
  • 关键点
    • 最小化干预侵袭性
    • 确定治疗指征
    • 提出监测和系统治疗建议
• 结论
  • 为无腹膜受累阑尾肿瘤治疗提供指导

阑尾肿瘤概况

• 发病率
  • 显著增加
  • 阑尾切除患者中发病率较高
• 病理类型
  • 粘液性肿瘤占比超一半
  • 上皮性和神经内分泌肿瘤
• 常见上皮恶性肿瘤
  • 粘液腺癌
  • 结肠/肠型
  • 杯状细胞癌
  • 印戒腺癌
• 预后情况
  • 低级别神经内分泌肿瘤预后最佳
  • 非转移性上皮肿瘤生存率不同